一石激起千層浪。

7月2日，中國國家藥品審評中心(CDE)發(fā)布公開征求《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(下稱《原則》)意見的通知，指出抗腫瘤藥物研發(fā)，從確定研發(fā)方向，到開展臨床試驗，都應(yīng)貫徹以臨床需求為核心的理念，開展以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)。

這意味著，政府對抗腫瘤藥物的臨床試驗提出了更高要求，進(jìn)一步引導(dǎo)創(chuàng)新藥良性發(fā)展。資本市場對此反應(yīng)激烈，7月6日，醫(yī)藥股出現(xiàn)大幅下跌，CRO、醫(yī)療器械、仿制藥、中藥、生物疫苗、醫(yī)藥商業(yè)等板塊無一幸免。其中，CRO板塊領(lǐng)跌。Wind CRO指數(shù)盤中暴跌接近9%，多支相關(guān)個股跌幅超過10%，或觸及跌停。截至收盤，藥明康德跌5.1%、泰格醫(yī)藥跌10.92%、諾泰生物跌12.04%、皓元醫(yī)藥跌6.83%、美迪希跌10.39%。7月7日，CRO板塊略有回暖。截至收盤，Wind CRO指數(shù)上漲4.42%，多支個股上漲2%-10%不等，僅博濟(jì)醫(yī)藥下跌1.7%。

關(guān)于引發(fā)市場震蕩的抗腫瘤藥物新政，一位藥企醫(yī)學(xué)中心負(fù)責(zé)人告訴《華夏時報》記者，市場反應(yīng)有些過度，總體而言對行業(yè)是利好消息。“長期目標(biāo)和策略層面上是遏止資本惡性追逐投入和生物藥企無限制重復(fù)研究、促進(jìn)中國臨床研究資源和人才合理布局的舉措;近期目標(biāo)上是對真正創(chuàng)新的生物藥企和跨國藥企的保護(hù)。”

新藥研發(fā)同質(zhì)化競爭或終結(jié)

上述新政中，對臨床試驗設(shè)計中對照藥選擇的指導(dǎo)值得關(guān)注，也是引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛討論的關(guān)鍵點。

《原則》指出，應(yīng)盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物，而不應(yīng)為提高臨床試驗成功率和試驗效率，選擇安全有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。

另一方面，新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。

所以，《原則》要求，當(dāng)臨床試驗選擇陽性藥作為對照時，應(yīng)關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了目標(biāo)適應(yīng)癥患者最佳用藥情況;當(dāng)計劃選擇安慰劑或BSC(最佳支持治療)作為對照藥時，則應(yīng)確保該適應(yīng)癥在臨床中確無標(biāo)準(zhǔn)治療;當(dāng)有BSC時，應(yīng)優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑。

上述藥企醫(yī)學(xué)中心負(fù)責(zé)人對本報記者表示，這意味著很可能今后的臨床研究對于“對照組”的要求會有改變。必須以市場上已獲批的同類產(chǎn)品作對照，而不能比較療效比較弱的對照藥，“所謂最佳的治療就是這個意思吧”。

在中國創(chuàng)新藥研發(fā)嚴(yán)重“內(nèi)卷”，靶點扎堆的當(dāng)下，《原則》恰逢其時。CDE數(shù)據(jù)顯示，2020年，其受理1類創(chuàng)新藥注冊申請共1062件，同比增長51.71%。其中，受理IND(新藥研究申請)1008件，同比增長49.78%，受理NDA(上市許可申請)54件，同比增長100%。而今年上半年獲批創(chuàng)新藥數(shù)量已接近去年全年水平。

這意味著，中國創(chuàng)新藥正步入紅利期。不過卻伴隨著激烈的同質(zhì)化競爭與產(chǎn)能過剩。以“腫瘤神藥”PD-1為例，國內(nèi)賽道已經(jīng)過熱。據(jù)西南證券統(tǒng)計，全球154個PD-1產(chǎn)品在研，其中85個由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達(dá)到55%。其預(yù)測，未來2-3年，全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過20個，國內(nèi)上市的PD-1產(chǎn)品將達(dá)到15個，市場競爭日趨激烈。有業(yè)內(nèi)人士甚至開玩笑：“以后患者恐怕不是用PD-1來治病，而是用PD-1洗澡。”

而由于PD-1發(fā)展至今已成為相對成熟的靶點，所以市場上的大部分PD-1產(chǎn)品屬于“me too”產(chǎn)品，不算真正意義的創(chuàng)新。這不僅將形成臨床研究資源的巨大浪費，也會導(dǎo)致PD-1產(chǎn)品展開激烈價格戰(zhàn)，面臨嚴(yán)酷生存環(huán)境。

所以，《原則》實際上是對國內(nèi)創(chuàng)新藥生態(tài)的一次改變與糾偏。加大了新藥研發(fā)的難度，對臨床試驗設(shè)計與患者招募提出了更高要求，鼓勵藥企去探索“Me better”和“First in class”新藥。

何以影響CRO行業(yè)？

《原則》何以引起CRO板塊震蕩?

一直以來，CRO企業(yè)做的是創(chuàng)新藥領(lǐng)域“賣水人”的生意，承接藥企藥物研發(fā)的外包服務(wù)。它們一般具有專業(yè)化的研發(fā)團(tuán)隊，先進(jìn)的設(shè)備和方法，可以幫助藥企的新藥研發(fā)少走彎路，控制風(fēng)險、降低成本、加快進(jìn)度。

所以，隨著中國創(chuàng)新藥潮起，新藥研發(fā)支出還是投融資額均高于全球平均水平，CRO也被資本看好，認(rèn)為是景氣度和確定性很高的賽道。CRO企業(yè)自此崛起，估值高企，股價“高高在上”。截至目前，藥明康德市值已破4500億元，泰格醫(yī)藥、康龍化成市值在1500億元左右，昭衍新藥市值超400億元。

可以看出，CRO受益于新藥研發(fā)的熱度。如今，隨著新藥研發(fā)難度加大，研發(fā)成本變高，獲批可能性變小，部分創(chuàng)新能力較差藥企的研發(fā)投入與意愿變小。這也意味著，CRO企業(yè)能接到的訂單也會變少，營收受到影響。

這或?qū)⒋龠M(jìn)CRO行業(yè)進(jìn)一步分化，目前來看，海外業(yè)務(wù)占比相對較高、具有一體化綜合平臺，布局CDMO業(yè)務(wù)、探索細(xì)胞與基因療法業(yè)務(wù)的CRO企業(yè)仍具有一定優(yōu)勢，受到的沖擊較小。不過，以國內(nèi)中小藥企為主要服務(wù)對象的CRO企業(yè)成長邏輯被明顯削弱。

目前，多家CRO公司對《原則》對公司帶來的影響進(jìn)行了回應(yīng)。康龍化成表示，目前業(yè)務(wù)仍以海外客戶為主，絕大部分客戶項目的目標(biāo)是研發(fā)出在全球范圍內(nèi)有臨床價值的新藥。《原則》符合公司對未來行業(yè)整體趨勢的判斷。

泰格醫(yī)藥稱，近年來國家政策始終在強(qiáng)調(diào)新藥的臨床價值，鼓勵創(chuàng)新藥公司提升創(chuàng)新的質(zhì)量。“作為CRO公司我們一直謹(jǐn)慎選擇客戶與項目，希望能助力更多有臨床價值的藥物研究。”

凱萊英表示，《原則》指出抗腫瘤藥物研發(fā)從確定研發(fā)方向，到開展臨床試驗，都應(yīng)貫徹以臨床需求為核心的理念，公司對行業(yè)趨勢的預(yù)判契合政策引導(dǎo)方向。

而放眼CXO全產(chǎn)業(yè)鏈來看，東吳證券研報認(rèn)為，一方面，新藥研發(fā)與申報難度的提升凸顯了CXO專業(yè)化分工的價值，特別是具有一體化平臺布局的CXO龍頭企業(yè)，將更受生物藥企的青睞。另一方面，也會帶動CXO集中度的提升：頭部CXO企業(yè)的客戶也往往也是頭部創(chuàng)新藥企，其研發(fā)意愿與研發(fā)投入更為充足，受政策擾動小。

這亦會推動新療法CXO的加快到來：相對于小分子和單抗，雙抗、ADC、細(xì)胞基因療法等相對處于研發(fā)“藍(lán)海”，《原則》指導(dǎo)下將有更多藥企瞄準(zhǔn)上述領(lǐng)域，甚至“First in class”新藥，同時促進(jìn)相關(guān)外包產(chǎn)業(yè)的繁榮，布局廣泛的行業(yè)龍頭將逐步獲益。